La sífilis generalmente se contrae por contacto sexual. La presencia de treponemas en los genitales de los contactados o en los lugares de su residencia habitual se denomina transporte. Se detecta con mayor frecuencia durante un nuevo examen de una pareja sexualmente activa 3 semanas después de la relación sexual. Se produce una infección primaria. Cuanto antes se realice el examen después del contacto, mayores serán las posibilidades de identificar a los portadores, hombres con sífilis primaria. Si el período desde el contacto hasta el examen se prolonga mucho, aumenta la proporción de casos primarios. Después de una relación sexual sin protección, el riesgo de infección es alto durante un período de 2 horas a 5 días. Con contactos más prolongados el riesgo disminuye.
Cuando aparecen signos de la enfermedad, la fuente de infección suele ser una mujer, especialmente en las formas primarias y secundarias de sífilis. Aproximadamente una cuarta parte de todos los casos de infección son causados por la llamada vía doméstica: a través de lesiones en la piel, cortes y quemaduras.