A sífilis geralmente é contraída através do contato sexual. A presença de treponemas nos órgãos genitais dos contatados ou locais de residência habitual é chamada de transporte. É mais frequentemente detectado durante o reexame de um parceiro sexualmente ativo, 3 semanas após a relação sexual. Ocorre infecção primária. Quanto antes ocorrer o exame após o contato, maior será a chance de identificação dos portadores, homens com sífilis primária. Se o período entre o contato e o exame for muito prolongado, a proporção de casos primários aumenta. Após relações sexuais desprotegidas, o risco de infecção é elevado durante um período de 2 horas a 5 dias. Com contactos mais longos o risco diminui.
Quando aparecem sinais da doença, a fonte da infecção geralmente é a mulher, especialmente nas formas primária e secundária de sífilis. Cerca de um quarto de todos os casos de infecção são causados pela chamada via doméstica - através de feridas na pele, cortes, queimaduras.