La sifilide viene solitamente contratta attraverso il contatto sessuale. La presenza di treponemi nei genitali dei contattati o nei luoghi di loro residenza abituale è chiamata carrozza. Viene spesso rilevato durante il riesame di un partner sessualmente attivo 3 settimane dopo il rapporto sessuale. Si verifica l'infezione primaria. Quanto prima avviene l'esame dopo il contatto, maggiore è la possibilità di identificare i portatori, uomini con sifilide primaria. Se il periodo dal contatto all'esame fosse notevolmente prolungato, la percentuale di casi primari aumenterebbe. Dopo un rapporto sessuale non protetto, il rischio di infezione è elevato per una durata compresa tra 2 ore e 5 giorni. Con contatti più lunghi il rischio diminuisce.
Quando compaiono i segni della malattia, la fonte dell'infezione è spesso una donna, soprattutto nelle forme primarie e secondarie di sifilide. Circa un quarto di tutti i casi di infezione sono causati dalla cosiddetta via domestica: attraverso lesioni cutanee, tagli, ustioni.